头孢他啶的合理用药

  头孢他啶是一种用于肠胃外给药的半合成、广谱、β-内酰胺类抗菌药物。可用于敏感微生物引起的单一或多重感染。

  ◆ 全身性重度感染：由假单胞菌属（包括铜绿假单胞菌）、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药菌株）、克雷伯菌属（包括克雷伯菌）、肠杆菌属、变形杆菌属、大肠埃希菌、沙雷氏菌属、枸橼酸杆菌属、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）引起的全身性重度感染，例如：败血症、菌血症、腹膜炎、免疫抑制患者的感染和重症监护患者的感染（如烧伤感染）。

  ◆ 下呼吸道感染（包括肺炎）：由假单胞菌属（包括铜绿假单胞菌）、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药菌株）、克雷伯菌属（包括肺炎克雷伯菌）、肠杆菌属、奇异变形杆菌、大肠埃希菌、沙雷氏菌属、枸橼酸杆菌属、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）引起。

  ◆ 耳鼻喉感染：由假单胞菌属（包括铜绿假单胞菌）、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药菌株）、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）和酿脓链球菌（A  族 β 溶血性链球菌）引起。

  ◆ 尿路感染：由假单胞菌属（包括铜绿假单胞菌）、肠杆菌属、变形杆菌属（包括奇异变形杆菌和吲哚阳性变形杆菌）、克雷伯菌属和大肠埃希菌引起。

  ◆ 皮肤和软组织感染：由铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、大肠埃希菌、变形杆菌属（包括奇异变形杆菌和吲哚阳性变形杆菌）、肠杆菌属、沙雷氏菌属、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）和酿脓链球菌（A  族 β 溶血性链球菌）引起。

  ◆ 骨和关节感染：由铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌属和金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）引起。

  ◆ 妇科感染：包括子宫内膜炎、盆腔蜂窝组织炎和其他由大肠埃希菌引起的女性生殖道感染。

  ◆ 胃肠道、胆道和腹部感染：包括由大肠埃希菌、克雷伯菌属和金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）引起的腹膜炎，以及由需氧和厌氧微生物以及拟杆菌（注意：许多脆弱拟杆菌菌株具有耐药性）引起的多种微生物感染。

  ◆ 血液/腹膜透析和持续性非卧床腹膜透析（CAPD）相关感染：由铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肠杆菌属和金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）引起。

  ◆ 中枢神经系统感染（包括脑膜炎）：由流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌引起。此外，头孢他啶已成功用于数例由铜绿假单胞菌和肺炎链球菌引起的脑膜炎病例。

  ◆ 可单独用于经敏感试验结果确诊的脑膜炎患者。可用于对其它抗菌药物（包括氨基糖苷类和头孢菌素）耐药的感染。在怀疑是脆弱拟杆菌感染时，可与另一种抗厌氧菌类抗菌药物合用。

  ◆ 可联同氨基糖苷类（或其它多数 β-内酰胺类）抗生素、万古霉素、克林霉素使用。

  ◆ 为了减少耐药细菌的发展并保持头孢他啶和其他抗菌药物的有效性，注射用头孢他啶应仅用来医治证明或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当获得培养和药敏信息时，再选择或调整抗菌治疗。在缺乏此类数据的情况下，查询当地的流行病学和药敏模式（头孢他啶的敏感性因地域和时间而异）可能有助于经验性地选择治疗。

  头孢他啶常用剂型为注射剂，静脉给药或深部肌肉注射给药，如臀大肌之上外侧四分之一或大腿的外侧部位。给药剂量和途径依致病微生物的易感性、感染的严重程度、感染种类、药物对病原微生物的敏感性及病人的年龄、体重、肾功能和其他状况而定。

  ◆ 头孢他啶的成人剂量范围是每天  1 g～6 g，每  8  小时或每  12  小时给予静脉注射或肌肉注射。

  ◆ 对于尿路感染及许多较轻的感染，一般每  12  小时  500 mg  或  1 g  已足够。

  ◆ 对于严重妇科和腹腔内感染，应给予静脉注射每  8  小时  2 g  的剂量。

  ◆ 对于很严重的感染，特别是免疫抑制的病人，包括那些患有嗜中性粒细胞减少症的患者，应给予每  8  或  12  小时  2 g  的剂量或每  12  小时  3 g  的剂量。

  ◆ 当用作前列腺手术预防治疗时，应将  1 g  的剂量用于诱导麻醉期间，第二次的剂量应考虑用于撤除导管时。

  ◆ 对于肾功能正常而患有假单胞菌类肺部感染的纤维囊性成年患者，应使用按体重每天  100～150 mg/kg  的高剂量，分三次给药，每天剂量可达  9 g。

  ◆ 中度感染，每次  1 g，2～3  次/日；重度感染，每次  2 g，2～3  次/日。静注或静脉滴注。

  ◆ 一般来说，注射用头孢他啶应在感染体征和症状消失后持续治疗  2  天，但在复杂性感染中在大多数情况下要更长时间的治疗。

  头孢他啶注射剂在儿童患者中可用来医治由敏感微生物引起的单一或多重感染，其具体适应症可参见上文敏感微生物引起的单一或多重感染-成人常用剂量中的适应症部分。

  ◆ 新生儿至  2  月龄的婴儿：临床经验有限，一般剂量为按体重每天  25～60 mg/kg，分  2  次给药被证实是有效的。新生婴儿的头孢他啶血清半衰期是成人的  3～4  倍。

  ◆ 婴儿及儿童：对于  2  月龄以上的儿童，一般的剂量范围是按体重每天  30～100 mg/kg，分  2  或  3  次给药。对于免疫受抑制或患有纤维化囊肿的感染患儿或患有脑膜炎的儿童，可给予剂量高至按体重每天  150 mg/kg（最高剂量每天  6 g），分  3  次给药。

  《新生儿临床用药》第  2  版建议头孢他啶在新生儿患者中大多数都用在治疗铜绿假单胞菌感染和其他敏感的  G-细菌所致的严重感染，具体剂量用法如下：

  ◆ 粉针剂（0.5 g、1 g）用注射用水溶解成  100 mg/mL  的溶液，室温下稳定  24  小时，冰箱冷藏稳定  3  天。剂量用法如下表。

  ◆ 每剂加适量  5%GS  或  NS  用注射泵于  30  分钟静脉输入。勿与其他抗生素或其他药物混合输注。很少用深部肌注。

  ◆ 头孢他啶几乎全部通过肾小球滤过而从肾脏排泄。所以，对患有肾功能损害的病人，应降低剂量以代偿其减慢的排泄功能，肾功能轻度损害（即肾小球滤过率（GFR）大于  50 mL/min）的患者除外。

  ◆ 对于怀疑为肾功能不全的患者，可给予  1 g  的初始负荷剂量，然后，应根据肾小球滤过率（GFR）来决定合适的维持剂量。

  ◆ 正在监护室接受连续动静脉或高通量血透的肾衰竭的病人，推荐剂量为每天  1 g，分次给药。对于低通量血透法的病人，应参照肾功能不全的推荐剂量。

  ◆ 对于严重感染的病人，特别是中性粒细胞减少症的患者，一般每天接受  6 g  的头孢他啶的剂量。此类病人中肾功能不全者，以上表格所列的单次剂量可以增  50% 或适当增加给药频率，进一步剂量应根据治疗监测（建议监测头孢他啶的血清浓度，谷浓度不应超过  40 mg/L）、感染严重程度和致病微生物的易感性来确定。

  ◆ 当仅有血清肌酐浓度时，下式（Cockcroft  公式）用于估计肌酐清除率。血清肌酐清除率代表肾功能的稳定状态：

  ◆ 儿童的肌酐清除率应根据体表面积或无脂体重作调整。对于肾功能不全的患儿应与成人一样减少给药频率。

  ◆ 在血透过程中，头孢他啶的血清半衰期为  3  至  5  小时。每次血透结束后，应重复给予适当的头孢他啶的维持剂量。在接受血液透析的患者中，建议负荷剂量为  1 g，然后在每次血液透析结束后给予  1 g  头孢他啶作为维持剂量。

  ◆ 腹膜透析和持续非卧床腹膜透析（CAPD）的剂量：可以给予  1 g  头孢他啶的负荷剂量注射，然后每  24  小时给予  500 mg  的维持剂量。除静脉使用外，注射用头孢他啶可掺入透析液中使用，一般  2 L  透析液中加入  125 mg  或  250 mg  头孢他啶。

  已知该药物基本上由肾脏排泄，因此肾功能受损患者对该药物发生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更可能出现肾功能下降，因此在剂量选择时应谨慎，并需定期监测肾功能。

  鉴于急性患病老年人的头孢他啶的清除率有所减低，尤其是年龄大于  80  岁的病人，其每天的剂量一般不能超过  3 g。

  对于患有细菌性败血症、细菌性脑膜炎、腹膜炎或其他严重或危及生命的感染的患者，或由于营养不良、创伤、手术、糖尿病、心力衰竭或恶性肿瘤等衰弱状况而导致抵抗力下降的患者，特别是在出现或即将出现休克的情况下，静脉注射给药更合适。

  （1）不用于直接输液。头孢他啶药房分装包装用于医院药房的混溶，只能在合适的工作区域，如层流罩中使用。使用无菌技术，只可使用合适的无菌配药装置或转移装置穿透容器的封口，以便对药物进行定量配药。因可能导致泄漏，故不建议使用注射器和针头。药瓶中的药物应马上完成吸取。但是，如果无法做到这一点，那么从最初的封闭进入开始最多允许 4 个小时的完成液体转移操作。这个时间限制应从溶剂或稀释剂进入药房分装包开始。4 小时后将未使用的部分丢弃。不用于直接输液。此药房分装包未计划作为一个单位进行分配。

  （3）注射用头孢他啶（药房分装），当按规定与注射用无菌水一起配制时，应在 4 小时内取出药物。

  （4）复溶后，在静脉注射容器中加入适量混合药液，并包含兼容的静脉注射流体之一。

  （5）所有供应的注射用头孢他啶的药房分装瓶都处于减压状态。当注射用头孢他啶溶解时，释放二氧化碳并形成正压。

  （6）由于潜在的相互作用，注射用头孢他啶溶液与大多数 β-内酰胺类抗菌药物一样，不应添加到氨基糖苷类抗菌药物溶液中。但是，如果需要同时使用注射用头孢他啶和氨基糖苷类药物治疗，可将这些抗菌药物分别给予同一患者使用。

  （1）注射用头孢他啶与无菌注射用水混合后，可在室温下保持良好疗效 12 小时或在冷藏条件下保持 3 天。

  （2）头孢他啶与较常用的静脉输液兼容如浓度为 1～40 mg/mL 的 0.9% 氯化钠注射液、1/6M 乳酸钠注射液、5% 葡萄糖注射液、5% 葡萄糖和 0.225% 氯化钠注射液、5% 葡萄糖和 0.45% 氯化钠注射液、5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液；10% 葡萄糖注射液；乳酸林格氏注射液；10% 转化糖注射用水；5% 葡萄糖多种电解质注射液，可在室温下储存 12 小时，如果冷藏可储存 3 天。

  （3）注射用头孢他啶在碳酸氢钠注射液中的稳定性比在其他静脉注射液中的稳定性差，因此不建议将其作为稀释剂使用。用 5% 葡萄糖注射液和 0.9% 氯化钠溶解的头孢他啶注射液在室温下至少可在塑料管、滴注器和普通静脉输液装置的容量控制装置中稳定 6 小时。

  （5）万古霉素溶液与包括头孢他啶在内的一些药物混合时表现出物理不相容性。与头孢他啶发生沉淀的可能性取决于万古霉素和头孢他啶的浓度。因此，当这两种药物通过间歇性静脉注射给药时，建议将两种药物分开给药，在这两种药物的给药过程中，用其中一种相容的静脉注射液来冲洗静脉管。

  5、与其他头孢类药物一样，注射用头孢他啶粉剂和溶液会因储存条件不同而颜色变深；但在所述建议范围内，药品疗效不会受到不利影响。

  1、头孢他啶可单独用于确诊或疑似败血症的病例。头孢他啶已在临床试验中成功用作经验性治疗，也可用于与其他抗菌药物联合治疗的情况。

  2、头孢他啶也可与氨基糖苷类、万古霉素、克林霉素等其他抗菌药物联合用于有严重和危及生命的感染的免疫功能低下的患者中。当这种联合治疗是恰当的时，应遵循其他抗菌药物标签中的处方信息，剂量取决于感染的严重程度和患者的状况。

  3、为了减少耐药菌的产生并保持头孢他啶和其他抗菌药物的有效性，头孢他啶应仅用来医治已证实或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。当培养和敏感性信息已知时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于治疗的经验选择。

  4、4 小时后丢弃任何未使用的部分，头孢他啶不用于直接输注，需配制后使用。

  β-内酰胺类抗生素：导致「严重皮肤不良反应」等相关风险警示（Health Canada 2018-09-10）。

  神经系统：头痛、头晕和感觉异常、癫痫发作；未调整剂量肾功能不全患者中：脑病、昏迷、肌痉挛、神经肌肉兴奋性

  血液系统：溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增加、血小板增多、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高、尿素、血尿素氮和/或血清肌酐暂时性升高短暂性白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少、血小板减少和淋巴细胞增多、凝血酶原时间延长、血糖假阳性、全血细胞减少

  过敏反应：毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征和多形性红斑、血管性水肿速发型过敏反应、荨麻疹；注射部位疼痛

  1）在因肾功能不全而出现短暂或持续尿量减少的患者中，常用剂量的头孢他啶可出现高浓度和长时间的血药浓度（不通顺）。当头孢他啶用于肾功能不全患者时，每日总剂量应减少。在这些患者中，高浓度头孢他啶可导致癫痫发作、非惊厥状态癫痫、脑病、昏迷、暴发、神经肌肉兴奋性和肌阵挛。持续剂量应根据肾脏损害的程度、感染的严重程度和病原体的易感性来决定。

  2）与其他抗菌药物一样，长期使用头孢他啶可能会引起非敏感生物体过度生长。对病人病情的反复评估是必要的。如果在治疗过程中出现重复感染，应采取适当的措施。

  一些微生物（如肠杆菌、假单胞菌和沙雷菌）也发现了诱导型 I 型 β -内酰胺酶耐药。与其他广谱-内酰胺抗菌药物一样，耐药性可能在治疗过程中产生，在某些情况下导致临床失败。在治疗由这些微生物引起的感染时，应根据临床需要定期进行敏感性测试。如果患者对单药治疗无效，应考虑氨基糖苷或类似药物。

  3）头孢菌素可能与凝血酶原活性下降有关。有风险的患者包括有肝肾损害或营养不良的患者，以及接受长期抗菌素治疗的患者。对有风险的患者应监测凝血酶原时间，并按指示给予外源性维生素 K。

  5）远端坏死可发生在动脉内给头孢他啶后。在没有证实的或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下，给患者开注射用头孢他啶不太可能给患者带来好处，并增加耐药细菌发展的风险。

  1）报道称头孢菌素与氨基糖苷类抗菌药物或利尿剂（如速尿）同时使用会引起肾毒性。由于氨基糖苷类抗菌药物具有潜在的肾毒性和耳毒性，应仔细监测肾功能，特别是如果要给予更高剂量的氨基糖苷类药物或延长治疗时间。在临床试验中单独使用头孢他啶时，未发现肾毒性和耳毒性。

  2）根据体外研究和肠道革兰氏阴性杆菌的时间杀伤曲线，氯霉素已被证明对 β-内酰胺类抗菌药物，包括头孢他啶具有拮抗作用。由于在体内可能有拮抗作用，特别是当需要杀菌活性时，应避免这种药物联合使用。

  与其它的 β-内酰胺类抗生素一样，在应用头孢他啶治疗前应仔细询问对头孢他啶，头孢菌素类，青霉素类或其它药物的过敏反应史。对青霉素或 β-内酰胺类抗生素曾有过敏反应的患者应给予特别关注。只在备有特别谨慎措施时才可在对青霉素有Ⅰ型或即发过敏反应的患者应用头孢他啶，如果对头孢他啶发生过敏反应，应停止用药。严重的过敏反应可能需要采用肾上腺素，氢化可的松，抗组胺药或其它紧急措施。

  正在接受肾毒性药物（例如氨基糖苷类抗生素，或强效的利尿剂如呋喃苯胺酸）的患者，同时使用高剂量头孢菌素类抗生素时应谨慎。因这些药合用会影响肾功能。头孢他啶的临床经验证明推荐的剂量一般不会发生这些问题。没有证据表明正常治疗剂量的头孢他啶会影响肾功能。但是，如所有经肾脏排泄的抗生素一样，剂量需根据肾功能的降低程度而相应地减少。当剂量没有得到适当降低时，偶有神经性后遗症报导。

  与其他广谱的抗生素一样，经常使用头孢他啶可能会引起非敏感菌的过度生长（例如念珠菌属，肠球菌），可能需要终止治疗或采取适当的措施。必须反复判断患者的病情。

  和其他广谱头孢菌素和青霉素一样，在使用本品治疗的过程中，一些原本对本品敏感的菌属如大肠杆菌属和沙雷氏菌属可能会产生耐药。因此使用本品对上述菌属感染治疗的过程中，应定时进行敏感性测试。

  头孢他啶在碳酸氢钠注射液内的稳定性较次于其他的静脉注射液，所以并不推荐用此注射液作稀释液。头孢他啶与氨基糖苷类抗生素不应混合在同一给药系统或注射器内。

  曾经有报导，当万古霉素加入已制成的头孢他啶注射液后，会出现沉淀。因此在先后给予两种药物的过程中，必须谨慎冲洗给药系统和静脉系统。

  头孢他啶过量发生在肾功能衰竭患者中。过量反应包括癫痫发作活动、脑病、扑翼震颤、神经肌肉兴奋和昏迷。

  对于急性过量患者，应仔仔细细地观察，并给予支持性治疗。在肾功能不全的情况下，血液透析或腹膜透析可能有助于从体内去除头孢他啶。